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Jesse Custer è un predicatore in un paesino sperduto nel Texas. I suoi parrocchiani non lo seguono e la sua fede vacilla, finché si fonde con Genesis, un'entità onnipotente sfuggita dalla sua prigione in Paradiso. Jesse, allora, decide che il suo scopo nella vita è cercare Dio e chiedergli spiegazioni dei mali che affliggono il mondo.
